作為近幾年全球免疫性疾病領域最火熱的靶點之一，從2022年伊始，以艾伯維烏帕替尼為代表的JAK1抑制劑就在我國加速登場，為進軍風濕免疫疾病領域做足準備。
近日，艾伯維（AbbVie）宣布其免疫創新藥瑞福?（烏帕替尼緩釋片）在我國獲批第三個適應癥，用于對一種或多種DMARDs療效不佳或不耐受的活動性銀屑病關節炎（PsA）成人患者。
據悉，烏帕替尼緩釋片是一款口服選擇性JAK1抑制劑，推薦劑量為每天一次，每次15 mg。這是我國首個也是目前唯一獲批用于治療PsA的靶向療法，標志著我國PsA正式邁入靶向治療新時代。
值得關注的是，從2022年2月至今，短短2個月時間內，烏帕替尼在華已經連續獲批三項適應癥，速度之快引發業內的廣泛關注。
那么——
為何烏帕替尼在我國會有如此高效的審批速度？
目前我國PsA診治現狀如何？烏帕替尼的到來，對長年“缺醫少藥”的PsA患者有哪些獲益？
作為“迭代更新”的靶向免疫抑制劑，以烏帕替尼為代表的JAK1抑制劑有哪些優勢？其背后又有著怎樣的臨床數據支撐？未來前景如何？
……
針對以上問題，新浪醫藥特別專訪烏帕替尼國內PsA三期研究的主要研究者、四川大學華西醫院風濕免疫科劉毅教授，一一探尋答案。
01
高效獲批背后
患者現實之需是關鍵
“烏帕替尼在華先后獲批RA和PsA兩項適應癥的背后，是基于全球臨床數據的良好反響，同時也是我國飽受疾病折磨患者長年‘缺醫少藥’的迫切需求；更是我國監管部門對風濕免疫性疾病日趨重視的表現?！闭劶盀跖撂婺嵩谌A高效獲批的速度，劉毅教授如此表示。
資料顯示，PsA是一種異質性、全身性炎癥性疾病，可累及包括關節和皮膚在內等多個身體部位，如外周關節炎、附著點炎、皮損、指(趾)炎、中軸受累、指(趾)甲等1。這些由免疫系統引起的炎癥可導致患者關節疼痛、腫脹和僵硬，甚至引發不可逆的關節損傷，致使關節變形和殘廢，嚴重影響著患者的生活質量2。數據統計，大約有30%的銀屑病患者患有PsA3,4。
劉毅教授介紹到，長期以來，我國PsA治療困境主要體現在“診斷率較低”、“缺醫少藥”兩大方面。
診斷率較低——烏帕替尼上市推動PsA規范治療
“正是由于PsA臨床表現多樣，臨床誤診率較高，再加上疾病發病隱匿，許多醫生重視程度不足，所以我國PsA的診斷率并不高，特別是一部分先出現關節癥狀再出現銀屑病的患者幾乎都會被漏診。臨床上，PsA雖然是關節病，但常常被當做銀屑病的‘共病’來治療，皮膚科也因此‘代行’了部分風濕科的職能”。
對此，劉毅教授肯定地說到：“烏帕替尼如今作為風濕免疫疾病治療領域的‘新武器’上市，有助于提升醫生對PsA的重視程度，進而推動PsA的規范治療，改善患者預后?！?/p>
同時，他指出未來風濕科不僅要在PsA治療階段成為“主戰場”，還應該在早期診斷方面發揮更大的作用，這就要求風濕科醫生進一步提升對PsA的鑒別診斷意識和能力。
此外，他特別提醒到：“PsA患者的皮損表現往往很隱蔽，比如在會陰部、頭皮等部位，稍不注意就很難診斷，所以當臨床指標出現類風濕因子陰性、CCP陰性，又像是破壞性的關節炎時，臨床醫生要盡快意識到可能與PsA有關，這樣PsA的診斷率將會大大增高?！?/p>
缺醫少藥——烏帕替尼上市填補PsA靶向治療空白
在劉毅教授看來，烏帕替尼上市之前，我國PsA臨床治療上長期缺乏創新療法，患者的治療需求遠未被滿足，特別是在以往的一些治療手段下，有相當多的PsA患者預后不良，甚至出現殘疾，還有很多患者的關節被嚴重破壞，出現“望遠鏡”手，這些現象長期以來都是醫學上的無奈。
據悉，既往PsA的治療手段主要有以下幾類5：
1）皮膚科對癥用藥：主要局部使用于皮膚病變，可緩解皮損，但無法從機制解決疾病的根本問題。
2）風濕免疫科傳統療法：如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等傳統免疫抑制劑，這些藥物對外周關節炎、指(趾)炎有一定效果，但對其他關節病變如中軸型無明顯效果，且作用強度、療效不足，容易復發，因此臨床應用有局限性。
3）生物制劑：包括腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑、白細胞介素拮抗劑等，種類較多，是治療PsA的有效手段之一，有的生物制劑對關節炎療效好，有的生物制劑對皮膚病變效果好，但同樣尚未有一款生物制劑能夠全面應對PsA的臨床癥狀。目前生物制劑在臨床上偶有使用，但在我國尚未批準這些生物制劑用于PsA的治療。
作為我國首個獲批用于治療PsA的靶向療法，烏帕替尼將極大填補該疾病領域的靶向治療空白。據悉，烏帕替尼的獲批是基于一項全球3期臨床研究SELECT-PsA 1的數據支持，中國患者也同步參與其中。該研究頭對頭地比較了烏帕替尼和TNF-α抑制劑阿達木單抗在PsA患者中的療效、安全性和耐受性。
研究結果表明6：
烏帕替尼同樣顯著改善臨床緩解指標。第12周時，15mg烏帕替尼在ACR20應答率（達到美國風濕病學會改善標準，即患者實現20%的疾病緩解）方面與阿達木單抗療效相當。
隨著時間的推移，烏帕替尼的改善持續存在，療效持久，且同時改善多種臨床癥狀。第24周時，15mg烏帕替尼的ACR20、ACR50和ACR70應答率顯著高于阿達木單抗；第56周時，15mg烏帕替尼ACR50、ACR70應答率、疼痛、HAQ-DI、PtGA、SF-36、以及銀屑病自我癥狀評估改善方面都顯著優于阿達木單抗。
在該研究中，接受烏帕替尼15 mg治療的活動性PsA患者的安全性特征與在類風濕關節炎患者中觀察到的安全性特征一致。
值得一提的是，業內對于烏帕替尼和TNF-α抑制劑阿達木單抗的頭對頭比較，一直充滿關注。對于二者的區別，劉毅教授講解到：“作為一類受體酪氨酸激酶，JAK是比TNF-α更‘上游’的靶點，抑制JAK能夠同時阻斷TNF-α以及其他炎癥因子，如白介素17、白介素6等，因此JAK靶點的抑制范圍更廣泛?！?/p>
從中國亞組的臨床數據來看，他表示：“烏帕替尼在中國人群的治療中展現出臨床有效性，很欣喜地看到許多飽受銀屑病關節炎體征和癥狀折磨的患者獲得了有意義的緩解，再加上藥物口服方便，有望成為治療PsA的關鍵性藥物?！?/p>
而對于未來烏帕替尼上市后的藥物可及性，他也表示比較關注，在他看來，患者在藥物選擇上最看重的就是“安全”、“有效”，當臨床有了更“安全”、“有效”的創新治療手段出現后，期望可以通過各方努力，讓更多患者可以實現藥物可及，有藥能醫。
02
PsA適應癥只是“冰山一角”
JAK1抑制劑前景廣闊
此次烏帕替尼在我國獲批PsA新適應癥，既是我國PsA治療領域的開創性突破，也是JAK1抑制劑在風濕免疫疾病領域大展身手的重要印證。
據劉毅教授介紹，目前JAK已被發現JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個家族成員，它們分別參與了人體內多種免疫平衡與生理功能的調節?；趯AK不同家族成員的抑制活性，JAK抑制劑可分為第一代泛JAK抑制劑和第二代選擇性JAK抑制劑。
對于目前業界對JAK抑制劑在“安全性”方面的強烈關注，劉毅教授表示，“盡管目前JAK抑制劑在發展過程中遇到了一些挑戰，但近些年來，它已經有了越來越多的臨床突破。我認為JAK抑制劑安全性遠遠大于以往其他治療風濕免疫疾病的靶向生物制劑?！?/p>
他補充道：“在臨床實踐中，JAK抑制劑的應用也越來越廣泛，JAK抑制劑是一種直接抑制，作用很和緩，所以臨床上副作用相對較少。烏帕替尼作為第二代選擇性JAK1抑制劑，其安全性和有效性在三期臨床研究已經得到了證實，目前仍在推進四期的延伸性研究，我毫不懷疑它有很好的安全性?！?/p>
關于JAK抑制劑的臨床應用前景，他表示：“JAK-STAT通路是已被證明且為數不多的免疫調節通路，對JAK的抑制能夠對許多炎癥因子起到‘全面覆蓋’的效果，因此JAK抑制劑有望在風濕免疫疾病領域得到廣泛運用?！?/p>
在JAK家族中，JAK1廣泛存在于體內各種組織和細胞中，與IL-6、IFN等炎癥因子的激活密切相關，是免疫介導疾病的重要靶點，因此JAK1被醫學界寄予研發厚望。
作為全新第二代選擇性JAK1抑制劑，烏帕替尼除了現有的銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、特應性皮炎三項適應癥，目前在海內外正迅速開展放射學陰性中軸型脊柱關節炎、強直性脊柱炎等多項與風濕免疫疾病相關的三期研究，未來將擁有更為廣泛的臨床應用。
作為“免疫之王”艾伯維繼修美樂?之后再次重拳出擊的創新藥物，未來烏帕替尼將會有怎樣的差異化布局，又將釋放出什么樣的市場潛力？新浪醫藥將繼續關注。
